I Nancy Drew:The Vanishing Act deltar Nancy Drews vän, Bess Marvin, i ett TV-program som arrangeras på en lokal teater, där vinnaren får en filmroll. Samtidigt står teaterns ägare, Ted Thornton, inför ekonomiska problem och pressar sin styvdotter, Lila Thornton, att hitta fler sponsorer till föreställningen. När programmet fortskrider börjar deltagarna försvinna, vilket leder till att Nancy misstänker att något hemskt händer bakom kulisserna. Hon måste fördjupa sig djupare i teaterns historia och avslöja hemligheterna som ligger inom för att lösa mysteriet och hitta de saknade tävlande. Under hela sin undersökning stöter Nancy på olika pussel, interagerar med karaktärer och avslöjar till slut en konspiration som hotar livet för alla inblandade.