Berättelsen kretsar kring Elena Gilbert, en tonåring från Mystic Falls, Virginia, som befinner sig sliten mellan två vampyrbröder, Stefan och Damon Salvatore. Stefan är en snäll och medkännande vampyr som försöker stå emot hans blodlust, medan Damon är en mörk och farlig vampyr som frossar i hans natur.
När Elena lär sig mer om den övernaturliga världen, blir hon intrasslad i ett komplext nät av hemligheter, lögner och svek. Hon måste navigera i sina relationer med vänner och familj samtidigt som hon skyddar sig själv från de farliga krafterna som verkar i Mystic Falls.
Genom hela serien får Elena, Stefan och Damon sällskap av en grupp andra karaktärer, inklusive Bonnie Bennett, en mäktig häxa; Caroline Forbes, en vampyr som kämpar med sin identitet; Matt Donovan, en människa som är fångad i den övernaturliga världen; och Alaric Saltzman, en historielärare som blir vampyrjägare.
"The Vampire Diaries" utforskar teman som kärlek, förlust, försoning och uppoffring. Den fördjupar sig i den mörka sidan av den mänskliga naturen och de kamper som kommer med odödlighet. Showen innehåller också många intensiva och romantiska ögonblick, och den har fått en hängiven och passionerad fanbas runt om i världen.