Fabuła koncentruje się wokół Eleny Gilbert, nastolatki z Mystic Falls w Wirginii, która jest rozdarta między dwoma braćmi wampirami, Stefanem i Damonem Salvatore. Stefan to miły i współczujący wampir, który stara się oprzeć swojej żądzy krwi, podczas gdy Damon jest mrocznym i niebezpiecznym wampirem, który rozkoszuje się swoją naturą.
Gdy Elena dowiaduje się więcej o świecie nadprzyrodzonym, zostaje wplątana w skomplikowaną sieć tajemnic, kłamstw i zdrady. Musi uporządkować swoje relacje z przyjaciółmi i rodziną, jednocześnie chroniąc się przed niebezpiecznymi siłami działającymi w Mystic Falls.
W całej serii do Eleny, Stefana i Damona dołącza cała obsada innych postaci, w tym Bonnie Bennett, potężna wiedźma; Caroline Forbes, wampirzyca zmagająca się ze swoją tożsamością; Matt Donovan, człowiek uwikłany w świat nadprzyrodzony; oraz Alaric Saltzman, nauczyciel historii, który zostaje łowcą wampirów.
„Pamiętniki wampirów” poruszają tematy miłości, straty, odkupienia i poświęcenia. Zagłębia się w ciemną stronę ludzkiej natury i zmagania z nieśmiertelnością. Serial obfituje w wiele intensywnych i romantycznych momentów, a dzięki temu zyskał oddaną i pełną pasji rzeszę fanów na całym świecie.