Historien dreier seg om Elena Gilbert, en tenåring fra Mystic Falls, Virginia, som finner seg revet mellom to vampyrbrødre, Stefan og Damon Salvatore. Stefan er en snill og medfølende vampyr som prøver å motstå blodtørsten hans, mens Damon er en mørk og farlig vampyr som nyter naturen hans.
Etter hvert som Elena lærer mer om den overnaturlige verden, blir hun viklet inn i et komplekst nett av hemmeligheter, løgner og svik. Hun må navigere i forholdet til venner og familie, samtidig som hun beskytter seg mot de farlige kreftene som er på jobb i Mystic Falls.
Gjennom hele serien får Elena, Stefan og Damon selskap av en cast av andre karakterer, inkludert Bonnie Bennett, en mektig heks; Caroline Forbes, en vampyr som sliter med identiteten sin; Matt Donovan, et menneske som er fanget i den overnaturlige verden; og Alaric Saltzman, en historielærer som blir en vampyrjeger.
"The Vampire Diaries" utforsker temaer som kjærlighet, tap, forløsning og offer. Den dykker ned i den mørke siden av menneskets natur og kampene som følger med udødelighet. Showet inneholder også mange intense og romantiske øyeblikk, og det har fått en dedikert og lidenskapelig fanskare over hele verden.