I Nancy Drew:The Vanishing Act deltar Nancy Drews venn, Bess Marvin, i et TV-program som arrangeres på et lokalt teater, hvor vinneren får en filmrolle. Samtidig står teatrets eier, Ted Thornton, overfor økonomiske problemer og presser stedatteren sin, Lila Thornton, for å finne flere sponsorer til forestillingen. Etter hvert som showet skrider frem, begynner deltakerne å forsvinne, noe som får Nancy til å mistenke at noe skummelt skjer bak kulissene. Hun må fordype seg dypere i teatrets historie og avdekke hemmelighetene som ligger innenfor for å løse mysteriet og finne de savnede deltakerne. Gjennom etterforskningen hennes møter Nancy forskjellige gåter, samhandler med karakterer og avdekker til slutt en konspirasjon som truer livet til alle involverte.