In Nancy Drew:The Vanishing Act neemt Nancy Drew's vriend, Bess Marvin, deel aan een tv-programma dat wordt gepresenteerd in een plaatselijk theater, waarbij de winnaar een filmrol krijgt. Tegelijkertijd kampt de eigenaar van het theater, Ted Thornton, met financiële problemen en zet hij zijn stiefdochter, Lila Thornton, onder druk om meer sponsors voor de show te vinden. Naarmate de show vordert, beginnen de deelnemers te verdwijnen, waardoor Nancy vermoedt dat er achter de schermen iets sinisters gebeurt. Ze moet dieper in de geschiedenis van het theater duiken en de geheimen ontdekken die erin schuilgaan om het mysterie op te lossen en de vermiste deelnemers te vinden. Tijdens haar onderzoek komt Nancy verschillende puzzels tegen, communiceert met personages en ontrafelt uiteindelijk een samenzwering die de levens van alle betrokkenen bedreigt.