La storia ruota attorno a Elena Gilbert, un'adolescente di Mystic Falls, Virginia, che si ritrova divisa tra due fratelli vampiri, Stefan e Damon Salvatore. Stefan è un vampiro gentile e compassionevole che cerca di resistere alla sua sete di sangue, mentre Damon è un vampiro oscuro e pericoloso che si diverte con la sua natura.
Mentre Elena impara di più sul mondo soprannaturale, rimane intrappolata in una complessa rete di segreti, bugie e tradimenti. Dovrà gestire le sue relazioni con amici e familiari proteggendosi allo stesso tempo dalle forze pericolose che sono all'opera a Mystic Falls.
Nel corso della serie, Elena, Stefan e Damon vengono raggiunti da un cast di altri personaggi, tra cui Bonnie Bennett, una potente strega; Caroline Forbes, una vampira che lotta con la sua identità; Matt Donovan, un essere umano coinvolto nel mondo soprannaturale; e Alaric Saltzman, un insegnante di storia che diventa un cacciatore di vampiri.
"The Vampire Diaries" esplora i temi dell'amore, della perdita, della redenzione e del sacrificio. Approfondisce il lato oscuro della natura umana e le lotte che derivano dall'immortalità. Lo spettacolo presenta anche molti momenti intensi e romantici e ha guadagnato una base di fan devota e appassionata in tutto il mondo.