Ceritanya berkisar pada Elena Gilbert, seorang remaja dari Mystic Falls, Virginia, yang mendapati dirinya terpecah antara dua saudara vampir, Stefan dan Damon Salvatore. Stefan adalah vampir yang baik hati dan penyayang yang mencoba melawan haus darahnya, sementara Damon adalah vampir gelap dan berbahaya yang menyukai sifatnya.
Saat Elena belajar lebih banyak tentang dunia supernatural, dia terjerat dalam jaringan rahasia, kebohongan, dan pengkhianatan yang kompleks. Dia harus menavigasi hubungannya dengan teman dan keluarga sambil juga melindungi dirinya dari kekuatan berbahaya yang bekerja di Mystic Falls.
Sepanjang seri, Elena, Stefan, dan Damon bergabung dengan sejumlah karakter lain, termasuk Bonnie Bennett, seorang penyihir yang kuat; Caroline Forbes, seorang vampir yang berjuang dengan identitasnya; Matt Donovan, manusia yang terjebak dalam dunia supranatural; dan Alaric Saltzman, seorang guru sejarah yang menjadi pemburu vampir.
"The Vampire Diaries" mengeksplorasi tema cinta, kehilangan, penebusan, dan pengorbanan. Ini menggali sisi gelap sifat manusia dan perjuangan yang datang bersama keabadian. Acara ini juga menampilkan banyak momen intens dan romantis, dan telah mendapatkan basis penggemar yang berdedikasi dan bersemangat di seluruh dunia.