L'histoire tourne autour d'Elena Gilbert, une adolescente de Mystic Falls, en Virginie, qui se retrouve déchirée entre deux frères vampires, Stefan et Damon Salvatore. Stefan est un vampire gentil et compatissant qui essaie de résister à sa soif de sang, tandis que Damon est un vampire sombre et dangereux qui se délecte de sa nature.
À mesure qu'Elena en apprend davantage sur le monde surnaturel, elle se retrouve empêtrée dans un réseau complexe de secrets, de mensonges et de trahisons. Elle doit gérer ses relations avec ses amis et sa famille tout en se protégeant des forces dangereuses qui sont à l'œuvre à Mystic Falls.
Tout au long de la série, Elena, Stefan et Damon sont rejoints par un groupe d'autres personnages, dont Bonnie Bennett, une puissante sorcière; Caroline Forbes, une vampire qui lutte avec son identité; Matt Donovan, un humain pris dans le monde surnaturel; et Alaric Saltzman, un professeur d'histoire devenu chasseur de vampires.
"The Vampire Diaries" explore les thèmes de l'amour, de la perte, de la rédemption et du sacrifice. Il plonge dans le côté obscur de la nature humaine et les luttes qui accompagnent l'immortalité. La série présente également de nombreux moments intenses et romantiques et a gagné une base de fans dévoués et passionnés à travers le monde.