La historia gira en torno a Elena Gilbert, una adolescente de Mystic Falls, Virginia, que se encuentra dividida entre dos hermanos vampiros, Stefan y Damon Salvatore. Stefan es un vampiro amable y compasivo que intenta resistir su sed de sangre, mientras que Damon es un vampiro oscuro y peligroso que se deleita con su naturaleza.
A medida que Elena aprende más sobre el mundo sobrenatural, se ve enredada en una compleja red de secretos, mentiras y traiciones. Debe navegar sus relaciones con amigos y familiares y al mismo tiempo protegerse de las fuerzas peligrosas que actúan en Mystic Falls.
A lo largo de la serie, a Elena, Stefan y Damon se les une un elenco de otros personajes, entre ellos Bonnie Bennett, una poderosa bruja; Caroline Forbes, una vampira que lucha con su identidad; Matt Donovan, un humano atrapado en el mundo sobrenatural; y Alaric Saltzman, un profesor de historia que se convierte en cazador de vampiros.
"The Vampire Diaries" explora temas de amor, pérdida, redención y sacrificio. Profundiza en el lado oscuro de la naturaleza humana y las luchas que conlleva la inmortalidad. El programa también presenta muchos momentos intensos y románticos, y ha ganado una base de seguidores dedicados y apasionados en todo el mundo.